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医疗机构中药制剂研发项目管理研究初探

2018-11-26 来源:《北京中医药》作者:北京中医药大学东方医院:路 遥 裴桂芳 刘文娜 石 磊 杨 翓 点击:
      【摘要】针对目前医疗机构中药制剂研发的难点,将 ISO9000 质量管理标准的管理方法应用于医院中药制剂研发管理, 利用现代科学技术与管理学的方法和手段,构建符合中药制剂研究特点的医疗机构中药制剂研发管理模式,并通过中药制 剂研究项目验证和评价进一步完善,提高中药制剂注册研发质量。
      【关键词】医疗机构; 中药制剂; 研发; 管理
      医疗机构中药制剂在保障临床需要和患者健 康方面发挥着重要作用,是新药开发的基础。随 着制药工业的发展以及上市药品品种的不断扩充 与丰富,医疗机构制剂在配制、质量、管理、效 益等方面都面临着诸多问题,如政策导向趋严、 制剂数量总体上呈下降趋势、质量标准相对陈旧、 医院的投入不足等[1]。因此,建立科学化、规范 化的医疗机构中药制剂研发管理模式,保护和发 展医疗机构中药制剂,是打造名医、名科、名院 特色品牌的必然要求。北京中医药大学东方医院 自 2002 年初开始实施质量管理体系,并通过 ISO9000 质量体系认证,前期已探索将 ISO9000 系 列标准中 “基于过程管理”和 “PDCA 循环实现质 量目标”的管理方法应用于药物临床试验机构的 项目质量管理[2]。为提高医疗机构中药制剂注册 研发质量,现尝试将此管理方法应用于中药制剂 研发的项目管理工作中,探讨如下。 
      1 制定质量目标 
      医院设立新制剂研发专项,完善组织管理, 制定研发策略[3-4]。通过对 ISO9000 质量管理体系 所倡导的 P( 策划) 、D( 实施) 、C( 检查) 、A( 改 进) 循环方法的深刻理解,对相关法规及国家政 策[5-8]的梳理研读,将申报制剂划分为常规途径申 报制剂及简化途径申报制剂两类; 将中药制剂研 发过程管理分为项目审查立项、临床前研究和临 床研究3 个阶段,即对有开发前景的项目给予立 项,临床前研究符合制剂注册申报要求,临床研 究按照 《药物临床试验质量管理规范》的要求实 施,明确制剂研发各阶段目标。
      2 设计质控要素 
      为保证制剂研发项目各阶段研究数据获得过 程的科学性和规范性,用 ISO9000 标准的系统管理 方法,分析审查立项、临床前研究和临床研究各 阶段的关键环节,设计相应的中药制剂研发质量 控制体系要素,初步建立中药制剂研发管理体系。
       2. 1 审查立项 
      根据相关法规及国家对医疗机构制剂注册的 相关要求及扶植政策[5-8],医疗机构配制的制剂应 当是市场上没有供应的品种; 符合中医药理论组 方; 经传统工艺配制者可免做主要药效学试验; 符合相关要求还可免做药效、毒理及临床研究。 因此进行处方征集、处方审查、研究基础审核是 项目立项的关键要素,也是成功开发制剂的基础。
       2. 2 临床前研究 
      相关法规对注册申报材料及承担研究单位的 资质均有明确规定,对于医院无法承担的部分研 究工作需要委托外单位完成。对研究单位资质的 审查以及研究资料的审核成为临床前研究质量保 证的关键要素。经过充分沟通,确定有相应资质 的科研院所,签署合作协议,为制剂临床前研究 提供技术服务。资料汇总后由医院制剂中心统一 审核。
       2. 3 临床研究
       包括常规途径申报制剂取得 《医疗机构制剂 临床研究批件》后需要进行不少于60 例的临床试 验[7-8],以及简化申报途径制剂 100 例以上相对完 整的临床病历[5]。确定质控要素为方案设计、研 究者培训、伦理审批、知情同意、受试者筛选、研究病历审核、药物管理、不良事件处理、数据 溯源、资料保存、总结报告审核。对于简化途径 申报制剂进行回顾性临床总结,根据免报相关材 料的要求,将质控要素确定为应用历史证明、回 顾性研究方案、处方符合度、数据溯源及临床观 察总结。 
       3 明确环节质量监控点的质量标准,编制 SOP 及质控检查记录
       3. 1 审查立项 
      ( 1) 征集制剂处方: 院内征集疗效确切、知 识产权明确的制剂处方。( 2) 审查制剂处方: 组 方符合中医药基础理论; 传统工艺配制者可免做 主要药效学试验; 定性是否符合简化申报要求: 不含药典中有毒药材及现代毒理学证明有毒性的 药材,不含十八反及十九畏配伍禁忌,药味用量 不超过药典规定。( 3) 审核研究基础: 临床前研 究资料符合制剂申报要求; 应用历史证明材料真 实,处方相对固定; 临床疗效总结可证明安全 有效。 根据所编制的 《制剂项目管理标准操作规 程》,设计 《制剂申请书》 《制剂申报项目形式审 查表》 《制剂处方临床使用证明材料核查表》等, 对符合要求的申报项目给予分类立项,填写 《制 剂研发专项项目任务书》( 分常规途径申报制剂及 简化途径申报制剂两个版本) 。
       3. 2 临床前研究 
      根据 《医疗机构制剂注册管理办法》及 《北 京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》中对医疗机构制剂注册申报资料项目要求,设计 《制 剂项目临床前研究资料审核标准操作规程》,由制 剂专业人员审核配制工艺、质量研究、质量标准、 稳定性试验、样品的自检、辅料和包装的质量标 准、主要药效学试验、急毒试验、长毒试验、特 殊安全性试验的研究内容,并将审核结果记录在 《制剂研发专项项目临床前研究资料审核表》中, 以保证临床前研究的质量。
       3. 3 临床研究 
      常规途径申报制剂临床试验的质量标准,按 照药物临床试验各质量监控点的质量标准进行[2]。 简化途径申报制剂的回顾性临床总结质控要素及 质量标准包括: ( 1) 优化设计先期研究方案: 总 体设计科学、纳入排除标准合理、治疗方案明确、 疗效及安全性评价指标可行、统计分析计划周全, 不仅可以更有针对性地收集疗效证明材料,也是 进行既往疗效验证可遵从的依据。( 2) 临床使用 证明材料中的制剂处方与核心处方药味变化率小 于20%、剂量变化率小于 10%。( 3) 医师处方、 病历记录、调剂记录、研究课题记录等应用历史 证明有记录,数据可溯源。( 4) 至少 100 例临床 观察总结可证明疗效确切,使用安全。根据临床 研究的不同质控要素,制定一系列标准操作规程 及质量检查记录,见表1,表2。
       3. 4 项目管理 
      为保证制剂项目的研究进度,根据 《制剂项 目管理标准操作规程》设计 《制剂研发项目自查 报告表》《制剂研发项目检查报告表》及 《制剂研发项目进度汇报表》,临床科室与管理部门进行环 节质量控制。
       4 纳入项目管理,评价研发质量 
      通过处方筛选、专家论证,将首批5 个常规途 径申报制剂项目及5 个简化途径申报制剂项目纳入 质量管理体系。研发管理部门、制剂中心及临床 科室设立各级质控人员,根据质控要素的质量标 准评价研究质量,填写相关质量检查记录,逐级 报告质控结果、反馈改进建议、监督落实情况, 完善研究内容。 
      之前已对全部的标准操作规程及相关记录进 行相应编码,为持续改进预留空间。通过研究验 证和评价,对确认不适用的 SOP 进行修订和补充, 更新标准操作规程 13 项、质量控制表格 7 项,补 充标准操作规程2 项、质量控制表格3 项,进一步 完善了制剂项目质量管理体系。通过规范的项目 研发管理设计,研发项目已全部申请专利,获得 发明专利2 项; 多个项目得到各级课题立项支持; 目前已有2 个常规途径申报制剂项目完成医疗机构 制剂临床前研究,正在申报医疗机构制剂临床研 究批件。
       5 讨论 
      将 ISO9000 质量管理标准的管理思想以及其系 统管理方法和过程管理方法,应用于中药制剂研 发管理,强化了管理科学在中药制剂研发工作中 职能作用的发挥。按照制剂研发技术要求与管理 规定进行中药制剂研发项目分类管理,明确制剂 研究目标和阶段质控策略,提高了制剂研发质量, 有望缩短研究周期,尽快取得阶段性成果。项目 管理方法的实施,有助于医疗机构中药制剂长期、 健康和可持续发展。由于制剂研发周期较长,目 前纳入管理的研发项目尚处于不同研究阶段,现有对简化途径申报制剂回顾性临床总结质量监控 点的质量标准,将根据北京市药品监督管理局颁 布的 《北京市医疗机构制剂研究技术指导原则》 [1] 条款进行相应修订和完善。
      参考文献
      [ 1] 吴彬,陈旭,周立新,等.《北京市医疗机构制剂研究技 术指导原则》定制概述[J] . 首都医药,2013, ( 14) : 6-7. 
      [ 2] 刘文娜. PDCA 循环在中药临床试验项目质量管理中 的应用[ J] . 北京中医药,2009, 28( 3) :204-205. 
      [ 3] 张晓萌,刘文娜,裴桂芳. 医院中药制剂研发思路与组 织管理[ J] . 中国中医药信息杂志,2013, 20( 7) :8-9. 
      [ 4] 路遥,刘文娜,钟非. 医疗机构中药制剂临床试验质量 管理模式初探[J] . 中医药管理杂志,2013,21( 9) : 922-924. 
      [ 5] 卫生部,国家中医药管理局,国家食品药品监督管理 局. 关于加强医疗机构中药制剂管理的意见[EB/ OL] . ( 2010-08-31) . http: / /www. satcm. gov. cn. 
      [ 6] 北京市人民政府. 北京市人民政府关于促进首都中医 药事业发展的意见[EB/OL] . ( 2008-12-24) . http: / / www. beijing. gov. cn.
       [ 7] 国家食品药品监督管理局. 医疗机构制剂注册管理办 法( 试行) [EB/OL] . ( 2005-06-22) . http: / /www. sfda. gov. cn. 
      [ 8] 北京市药品监督管理局. 北京市医疗机构制剂注册管 理办法实施细则( 试行) [EB/OL] . ( 2006-12-31) http: / /www. bjda. gov. cn. (本文于2014年发表于《北京中医药》)
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