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FDA在新药注册审批中的研发激励机制

2018-11-30 来源:HPC药闻药事 杨莉等 点击:
       美国是世界上新药研发能力和创新程度最高的国家之一,除企业自身强大的科研队伍、高额的研发资金投入等内在因素外,美国从政府层面采取的一系列激励措施则是促进创新的不可或缺的外在因素,这些外在激励措施包括充足的政府资金投入、全面而成熟的药品知识产权保护政策、多样化的税收减免政策等,其中FDA在新药注册审批中采取的一系列激励措施更加具有代表性。
       1、FDA在新药注册审批中的研发激励机制
       总体来讲,FDA在新药注册审批中采取的一系列激励措施主要是为了提高创新药品审批的速度和质量、降低药品风险、减少申报者在新药开发过程中的盲目性。具体内容包括以下几方面。
       1.1、IND阶段的激励机制
       IND(InvestigatedNewDrug,简称IND)阶段:即临床试验阶段,指的是从新药申报者递交临床试验申请到Ⅲ期临床试验结束这段时间。临床试验是新药上市前的必经阶段,也是新药从研发到上市耗时最长的阶段。
       在IND阶段,FDA要充分考察新药在人体试验的安全性和有效性,因此多数进入I期临床试验的药品在这条漫长而坎坷的道路上因各种原因被淘汰。据FDA统计,每10个进入临床的药品最终能有1个被批准进入市场。因此,FDA采取了一系列措施帮助新药快速而合格地通过IND阶段。
       1.1.1、IND备案制
       新药申报者完成所有的临床前研究后,便可向FDA递交IND申请。FDA对IND申请的审查主要基于三个大的方面:新药的化学和生产、药理/毒理以及临床医学。IND送至相关的药审部门后,FDA在30天内决定是否批准该临床试验。在审批程序上,IND采用备案制,不颁发批准件。除非做出暂缓执行的决定,FDA不会再通知申报者,新药申报者在提交申请30天期满后便可自动进行临床试验。IND备案制对临床试验申请批准的期限进行了严格限制、简化了审批程序,给新药研发企业带来了更多临床试验的机会,缩短了新药研发的总体进程。大大激发了制药企业的研发热情。
       1.1.2、探索性IND研究政策
       2006年1月8日,FDA颁布了“探索性IND研究”(exploratoryINDstudies)政策。探索性IND研究指的是在正式I期临床试验前,通过限制研究规模(剂量和受试人数),对人体试用“微剂量”新药进行研究,建立早期临床决策模式,探索药物的人体生物利用度、药代动力学模式或代谢规律,不以治疗为目的的人体临床探索试验,有别于传统的IND研究。
       FDA建立探索性IND研究政策的原因主要是基于临床前研究耗时耗力,而仅仅运用动物试验数据筛选出来的新药往往由于动物和人体数据之间的相关性低,导致在早期的临床试验中便遭淘汰。一旦进入传统的IND研究,筛选失败付出的代价是更大的。因此,进行探索性IND研究,通过简化I期临床前的动物毒理试验要求,运用人体数据筛选化合物。有利于迅速剔除有失败风险的化合物,提高进入临床试验大样本研发的候选化合物质量,提高成功率。另外,越早发现有失败风险的化合物,越能减少筛选化合物的临床样本量,节约创新性药品的研发时间、设备人员投入成本和费用。
       总之,探索性IND研究政策有助于协助企业建立早期筛选有开发潜质的新药候选方法和工具.减小了企业在药品初期研发过程中的科研开支,缩短科研时间,提升了新药申报者后续开发的“效益/风险”比。
       1.1.3、“管助”结合的临床试验监管
       为了充分保证药品的安全性和有效性,同时加速批准有效益的新药获得上市批准,FDA科学、灵活地对新药的临床试验进行监管,寻找平衡点。
       管:为保证上市新药的安全性,FDA严格监管临床试验的过程。FDA要求新药研发者,通过IND修正报告(amendmentreport)及IND年度报告(annualreport)的方式,向FDA及时汇报临床试验中的新信息。同时,FDA严格论证临床试验数据的质量和总体效果,从统计方面确认药品“效益/风险”比。
       助:另一方面,FDA积极与新药申报者进行公开交流,讨论新药临床试验的可行性,监视新药临床试验的安全性,尽量提供明确的标准和期望要求。新药申报者与FDA在IND阶段的会议主要有3次,一是I期临床前的会议,主要与FDA讨论I期临床试验的设计和规模、以及在IND申请中如何更好地选择数据资料等;二是I期临床试验后期的会议,主要是对Ⅱ期临床试验方案进行审查并达成协议;三是Ⅱ期临床试验后期的会议,其目的主要是与FDA探讨确定药品是否可以安全应用Ⅲ期临床试验,并为Ⅲ期临床试验计划和方案达成协议。
       FDA采取“管助结合”的临床试验监管模式旨在尽量减少在NDA评审时发现个别临床试验和总体设计缺陷情况,避免新药申报者耗费巨资进行的临床试验因不符合FDA要求而延误上市,同时还可提高审批速度和质量。
       1.2NDA阶段的激励措施
       NDA(NewDrugApplication)阶段,即新药上市申请阶段,指的是新药申报者完成临床试验后向FDA递交新药上市申请到获得新药批准件(approvalletter)的这段时间。在此阶段FDA组织专家基于医学、药学、配药学、统计学、化学、微生物学等几方面对新药申报者提出的新药申请进行数据资料审查、样品审查和生产现场审查等。在这个阶段。FDA也采取了一系列措施,促进新药积极上市。
       1.2.1、新药审评付费制度
       美国在1992年以前所有的新药评审费均由纳税人承担,新药审批速度极慢,时间长达2.5-8年不等。引起公众的强烈不满。因此。美国国会于1992年通过了《处方药申请付费法》(PrescriptionDrugUserFeeAct,简称PDUFA),第一次要求药品申报者交纳费用,并要求FDA必须在限定的时间内完成审批T作。目的是为FDA增加财政收入,以聘用更多的评审官员和后勤人员、更新信息技术设施,使FDA在不影响评审质量的情况下提高药品的评审速度。
       PDUFA的收费规定实施后的1994年,FDA的平均审批时问减少到20个月。目前,标准审批周期基本维持在lO个月。新药审批周期缩短,能够促使新药尽早上市,所产生的经济效益是企业研发创新的巨大动力。
       1.2.2、一级审评申报程序
       在美国,申请人直接向FDA提交NDA申报资料,药品审评中心(CenterforDrugEvaluationandResearch,简称CDER)收到NDA申报资料后,首先进行60d的初审(其中包括形式审查)。对于那些形式审查不合格或技术内容存在明显缺陷的申报资料,一律不受理而退审。通过初审后的NDA,可以直接进人复审(其中包括技术审
查)。
       一级审评模式既保证了审评尺度的统一,又起到了“分流”和“截流”的作用,提高了新药的审评效率,降低了审评成本。同时,这种连贯性的审评流程也给新药申报者带来了便利。
       1.2.3、特定药品快速审评机制
       为了协助那些能够治疗重大疾病,或者解决尚无有效治疗方法疾病的急需药品尽早上市,FDA开辟了几条特殊的新药快速审评途径,分别是“优先审评”(priorityreview)、“加速审批”(acceleratedreview)和“快速通道”(rasttrack)、突破性疗法(breakthrough)。
       优先审评针对的是能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有鼹著改进的药品。获得优先审评资格的药品审评时限为6个月。而一般药品审评时限为10个月。优先审评的特点是需要提交完整的新药审评资料和一般审评适用相同的审评标准,但是FDA通过增加人力物力的投入,提高此类药品审评的速度。
       加速审批指的是对于那些治疗严重或危及生命疾病药品,FDA允许在确切的治疗效益证据未全部收集到之前批准新药申请。加速审批的出发点在于考虑到被痛苦折磨的患者等不到所有证据的收集完成,批准的关键在于存在合理并能够测量的“替代终点”(surrogateendpoint)(替代终点指在治疗性研究中使用实验室观察参数或者人体征兆替代直接表现患者感觉、机体功能或成活率等具有临床意义的治疗效果评价指标)作为临床效益证据的替代,并且所要求的临床证据可以在急救治疗过程中继续收集,并最终满足一般审评的要求。
       快速通道则指的是那些有潜力治疗严重或危及生命疾病、能够解决潜在的未满足的医学需要的新药的申办者可以向FDA提出快速通道资格申请,获批后FDA则在研发的不同阶段为其提供相应的技术和法规帮助。同时,通过允许研发企业分阶段递交新药申请资料组件,提前新药审评的开始时间,以利于新药的尽早上市。
       突破性疗法的申请,需要满足以下的条件:治疗严重的或者威胁生命的疾病或状况,初期临床证明药物对于一个或者多个显著的临床终点能够比现有的治疗方法显著提高,比如说在早期临床发展的时候发现了明显的治疗效果。
       这几种快速审评机制在定义上虽相似或重叠,但却互相独立而不排斥。例如获得“快速通道”资格与否,都不影响申报者申请和共享FDA提供的其他快速审评项目。但无论哪种快速审评机制都促进了新药尽早上市,增加了该药品的获利空间,对创新主体产生积极的激励作用。据统计,如果FDA将一个新药的审评时间减少1个月,那么就会为新药开发者节约250万美元。
       1.2.4、多边交流审评模式
       NDA的审批队伍由FDA的审评官员和外部顾问委员会组成。FDA的审评官员由化学、药理学、医学、统计学和微生物学各方面的专家组成。外部顾问委员会则由FDA以外的医学专家、科学家、研究员、企业领导、消费者代表和患者代表组成。依靠外部顾问委员会协助是FDA新药审评过程的一个最显著的特点。在新药审评过程中,如果遇到关键或棘手的问题,FDA便召集顾问委员会咨询、听取意见。同时FDA在NDA阶段也积极和新药申报者进行交流,让申请人了解审评的进展状况,并解决审评中已经发现但尚未通知申请人的申请缺陷。
       外部顾问委员会的协助提高了FDA的审评质量和效率,和新药申报者的多方位沟通不但增加药品注册审评的公正性和透明度,还及时解决注册审评中的问题,加快新药上市的时间。
       2、FDA在新药注册审批中的研发激励机制评价
       运用新药注册审批中的一系列激励措施.FDA不仅缩短了新药上市的周期。而且新药审批的数量和质量也一直在全球保持领先地位。2000—2010年,全球范围内首次批准上市的新药共376个,平均每年批准34.2个。其中,美国批准上市的新药共励新药创新的脚步从未停歇。2011年10月,FDA发布的一个新计划,即推动生物医药创新:创新性改进患者的产品(drivingbiomedicalinnovation:initiativestoimproveproductsforpatients)协助从事新产品开发,特别是规模较小,创业的公司。在这个计划中就包含多项新药注册审批的刨颖激励机制,如快速通道和简化新药审批程序等。
       提高审批效率必然伴随着高风险,因此在制定激励政策的同时,FDA也在努力控制批准上市的新药的风险。FDA制订了严格的上市再评价制度,监督和和跟踪药品的安全性问题。一旦意识到药品的风险过大,或现有方法控制不妥,则会从市场上撤同该药品;尤其对于经过快速审评机制上市的药品的控制更加严格。
       经过“快速通道”审批上市的新药,FDA要求申报者递交上市后Ⅳ期临床试验的保证书,在新药上市后收集额外的风险和安全信息。而且在后续的审批过程中FDA认为该药品不符合快速通道的要求,也可给予资格的撤消;对于快速审批的药品,FDA要求申报者不仅必须承诺一旦发现严重安全性问题立即停止市场使用,而且如药品上市后的临床试验不能确证其临床的效益,或申报者没有按照规定进行所要求的上市后临床试验,或在市场限制条件下不足以保障药品的安全使用,或申报者没有遵从批准条件下的市场限定条件,FDA将根据《联邦注册管理法》2lCFR314.510或21CFR314.520条的建议撤消新药批准决定。作者:杨莉,连桂玉,邢花,黄哲(沈阳药科大学工商管理学院,沈阳110016)(本文于2016年发布)
 
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